연구자들은 전이성 유방암에서 종양 성장을 효율적으로 감소시키는 새로운 표적 복합 약물 요법을 발견했습니다.

그들의 발견은 삼중 음성 유방암 (TNBC) 치료를위한 새로운 XNUMX 차 표적 치료법의 개발로 이어질 수 있으며, 인간을 대상으로 한 임상 시험으로 빠르게 전환 할 수 있습니다.

유방암은 전 세계 여성의 암 사망의 주요 원인이며 매일 1,700 명이 사망합니다. 대부분의 유방암은 치료할 수 있지만 가장 공격적인 아형 인 TNBC는 재발률이 높고 전이 가능성이 높으며 기존 치료법에 대한 내성을 보여 예후 및 생존 결과가 좋지 않습니다.

“TNBC에 대한 표적 치료법은 없습니다. 화학 요법 치료는 암 줄기 세포에서 이러한 종양을 풍부하게 할 수 있으며 이전 연구에서 보여준 것처럼 환자에게 해로울 수 있습니다.”라고 McGill University Health Center 연구소의 암 연구 프로그램 선임 과학자 인 Jean-Jacques Lebrun은 말합니다. (RI-MUHC) 및 연구의 수석 연구원. "그 엄청난 의료 적 격차를 메우는 것이이 연구를 수행 한 동기였습니다."

대부분의 유방암에는 에스트로겐, 프로게스테론 및 인간 표피 성장 인자 (HER2)라고하는 단백질과 같은 치료를위한 입구 게이트와 같은 세 가지 주요 수용체 중 하나가 있지만 TNBC에는 없습니다. 따라서 삼중 음성 유방암이라는 이름이 붙여졌습니다.

다음과 같은 최첨단 기술 사용 유전자 편집 그리고 게놈 차원의 분자 접근 방식을 통해 팀은 치료 전략에서 목표로 삼을 수있는 두 가지 경로를 확인했습니다.

공격적이고 치명적인 삼중 음성 유방암

연구의 첫 부분에서 연구자들은 종양 형성 (종양 유전자)을 유도하거나 종양 형성을 예방 (종양 억제 자) 할 수있는 약 150 개의 유전자를 확인했습니다.

이를 달성하기 위해 그들은 TNBC의 전임상 마우스 모델에서 전체 인간 게놈 (모두 20,000 개 유전자)을 스크리닝했습니다. 유전자 편집 기술인 CRISPR / Cas9를 사용하여 각 유전자를 개별적으로 잘라 내고 기능 상실을 유도했습니다.이 과정을 유전자 녹아웃이라고합니다. 지금까지 게놈 차원에서 이러한 전방 유전 적 생체 내 CRISPR 스크린을 사용한 연구는 거의 없습니다.

그런 다음 팀은 TNBC에서 발암 경로 (MTOR)는 활성화되는 반면 종양 억제 경로 (HIPPO)는 억제되어 이러한 종양이 왜 그렇게 공격적이고 치명적인지 설명 할 수 있습니다.

연구 결과의 치료 적 관련성을 확립하기 위해 팀은 조사를 한 단계 더 진행했습니다.

RI-MUHC의 Lebrun Lab의 연구원이자 논문의 첫 번째 저자 인 Meiou Dai는“모든 유전자의 기능을 하나씩 파괴함으로써 종양 발달 조절에 관여하는 두 가지 주요 경로를 발견했습니다. 연구, 출판 자연 통신.

“발암 경로를 차단할 수있는 기존 약물을 복용하고 종양 억제 경로를 촉진 할 수있는 약물을 추가하면 암 형성을 차단하는 효과가있을 수 있다고 생각했습니다.”

수축 종양

연구진은 이러한 경로를 표적으로 삼을 수있는 기존 약물을 살펴보고 시험관 내 및 생체 내 실험을 수행했습니다. 그 결과 MTOR 경로를 차단하는 것으로 알려진 1 세대 약물 인 TorinXNUMX과 일반적으로 사용되는 약물 인 verteporfin의 두 가지 효율적인 약물을 발견했습니다. 망막 안 질환 HIPPO 경로를 모방 할 수 있습니다.

그들은 두 약물을 함께 혼합하고 수학적 모델과 약리학 적 접근 방식을 사용하여 두 약물이 독립적으로 작용하는지 아니면 시너지 작용을하는지 정의했습니다.

"우리가 발견 한 것은 우리의 기대 이상이었습니다. 두 약물은 시너지 방식으로 작용했으며 TNBC의 세포 및 환자 유래 이종 이식 모델을 사용하여 생체 외뿐만 아니라 생체 내에서도 종양 성장을 효율적으로 감소 시켰습니다."라고 Lebrun은 말합니다. 맥길 의학과 교수.

이 연구에서 연구원들은 verteporfin이 매우 고전적인 세포 사멸 메커니즘 인 apoptosis에 의해 세포 사멸을 유도한다는 사실을 발견했습니다. 반면에 Torin1은 세포 외부의 모든 영양소와 체액이 세포로 통합 될 수 있도록하는 "세포 음주"라고도하는 내 세포 과정 인 거대 피 세포증 (macropinocytosis)이라고하는 비 세포 자멸 메커니즘을 통해 세포 사멸을 유도했습니다. 세포의 파열과 치명적인 세포 사멸.

"거대 피 세포증 암세포가 더 크고 빠르게 성장하기 위해 사용하는 자연적인 메커니즘입니다.”라고 Dai는 설명합니다. “우리는 두 약물을 함께 사용했을 때 Torin1이이 메커니즘을 활용하여 베르테 포르 핀이 세포에 통합되도록하여 나중에 세포 사멸 효과를 증가 시킨다는 것을 깨달았습니다. 두 약물이 종양 형성을 효율적으로 억제 할 수있는 것은 바로 이러한 시너지 과정입니다.”

이 포괄적 인 연구의 결과는 종양 형성을 효율적으로 예방하고 종양의 크기 또는 체내 암의 양과 같은 종양 부담을 줄이는 새로운 접근법을 정의합니다. TNBC 환자를위한 제안 된 표적 병용 요법은 전이성 유방암 분야에서 중요한 의학적 격차를 메우는 데 도움이 될 것입니다.

마지막으로,이 연구는 암에서 임상 적으로 관련이 있고 혁신적인 치료 양식을 식별하는 데있어 생체 내 CRISPR 게놈 와이드 스크린의 강력 함과 견고 함을 강조합니다.

캐나다 보건 연구소 (CIHR)가이 연구에 자금을 지원했습니다.

출처: 맥길 대학 (McGill University)